Qu'est-ce que la classification ACMG/AMP des variants génétiques ?

Les recommandations ACMG/AMP 2015 (Richards et al., Genetics in Medicine) constituent le standard international de référence pour classifier les variants germinaux en 5 catégories : Pathogène, Probablement Pathogène, Variant de Signification Incertaine (VUS), Probablement Bénin et Bénin. La classification repose sur la combinaison de 28 critères d'évidence pondérés (PVS1, PS1–PS4, PM1–PM6, PP1–PP5, BA1, BS1–BS4, BP1–BP7).

Quelle est la différence entre NGSDiag V1 et NGSDiag V2 ?

NGSDiag est une adaptation française des recommandations ACMG/AMP. La V1 applique les 28 critères originaux avec des poids fixes. La V2 introduit une modulation des niveaux de preuve selon les recommandations du groupe ClinGen SVI : plusieurs critères (PVS1, PS2, PS4, PM3, PM6, PP1, PP4) peuvent être appliqués à différents niveaux de force. La V2 supprime également PP5 et BP6, et renomme PP1 en P1 et PP4 en P4.

Qu'est-ce que le système de classification ABC ?

Le système ABC (Houge et al., ESHG 2021) classe les variants selon deux axes indépendants : le Grade A (preuves fonctionnelles/moléculaires, 6 niveaux de A0 à A5) et le Grade B (preuves cliniques/phénotypiques, 6 niveaux de B0 à B5). Ces deux grades sont combinés dans une matrice 2D pour produire une classe finale de A (pathogène, haute pénétrance) à F (gène discordant) ou 0 (données insuffisantes). Il est complémentaire au cadre ACMG/AMP.

Qu'est-ce que le critère PVS1 ?

PVS1 (Très Fort Pathogène) s'applique aux variants perte de fonction (non-sens, décalage du cadre de lecture, site d'épissage canonique ±1,2, codon d'initiation, délétion exonique) dans les gènes où la perte de fonction est un mécanisme pathogène connu. La NMD doit être prédite et l'exon constitutif. En NGSDiag V2, PVS1 peut être modulé en PVS1_fort (Fort), PVS1_moyen (Modéré) ou PVS1_faible (Faible) selon la confiance en la NMD et la proportion de protéine perdue.

Comment combiner les critères ACMG pour atteindre une classification ?

Pathogène : 1 PVS + 1 PS, ou 1 PVS + 2 PM, ou 2 PS, ou 1 PS + 3 PM, entre autres combinaisons. Probablement Pathogène : 1 PVS seul, ou 1 PS + 1 PM, ou 3 PM, entre autres. Bénin : 1 BA1 ou 2 BS. Probablement Bénin : 1 BS + 1 BP ou 2 BP. VUS lorsqu'aucune combinaison n'est atteinte ou que les preuves sont contradictoires.

Quels outils in silico sont utilisés pour les critères PP3 et BP4 ?

PP3 (délétère) et BP4 (bénin) reposent sur des prédictions in silico concordantes de plusieurs outils : SIFT (délétère si ≤0,05), PolyPhen-2 (probablement délétère si >0,85), REVEL (pathogène si >0,5), CADD (délétère si >20–30), AlphaMissense (pathogène si >0,564) et SpliceAI (impact si >0,2, fort si >0,8). PP3 et BP4 sont mutuellement exclusifs et ne doivent jamais être appliqués ensemble.

ACMG-Academy est-il gratuit ?

Oui, ACMG-Academy est entièrement gratuit et ne nécessite aucune inscription. La plateforme propose des arbres de décision interactifs, un simulateur de cas cliniques avec des exemples réels, et des guides pour les classifications ACMG/AMP V1, NGSDiag V2 et le système ABC.

ACMG-Academy - Classification des variants génétiques selon ACMG/AMP

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les variants génétiques

Maîtrisez la classification ACMG/AMP et le Système ABC (ESHG/Houge et al.) grâce à des guides interactifs et des cas cliniques. Disponible en français et en anglais.

Les 5 classes ACMG des variants génétiques

Tout variant identifié lors d'un séquençage est classé selon son impact clinico-biologique présumé.

Pathogène

Cause établie de la maladie

Rendu au patient

Probablement Pathogène

Très probablement causal

Rendu au patient

VUS

Signification Incertaine

Signification incertaine (VSI)

Non rendu ou Rendu sous condition

Probablement Bénin

Très probablement neutre

Non rendu

Bénin

Polymorphisme neutre

Non rendu

Classification selon les recommandations ACMG/AMP (Richards et al. 2015) — Les variants P et LP sont communiqués au patient et au médecin prescripteur car ils ont une implication clinique directe. Les VUS, LB et B ne sont généralement pas communiqués.

Basé sur les recommandations officielles

ACMG-Academy s'appuie sur les recommandations ACMG/AMP 2015 et la classification bidimensionnelle ABC (ESHG/Houge et al. 2021) pour l'interprétation des variants génétiques.

Référence internationale : Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.

doi:10.1038/gim.2015.30

Recommandation ESHG — Système ABC : Houge G, et al. Stepwise ABC system for classification of any type of genetic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30(4):461–470.

doi.org/10.1038/s41431-021-00903-z

Recommandations françaises — NGS-Diag V1 : ANPGM. Bonnes pratiques pour l'interprétation des variants de séquence (NGS-Diag). BP-NGSDiag_001_Interpretation_Variants_v1. 2019.

anpgm.fr

Recommandations françaises — NGS-Diag V2 : ANPGM. Bonnes pratiques pour l'interprétation des variants de séquence (NGS-Diag). BP-NGSDiag_001_Interpretation_Variants_v2. 2021.

anpgm.fr

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