Système ABC de Classification Bidimensionnelle des Variants — Guide ESHG
Le système ABC (Houge et al., European Journal of Human Genetics, 2022 ; doi : 10.1038/s41431-021-00903-z) classe les variants selon deux axes indépendants — le Grade A (preuves fonctionnelles/moléculaires) et le Grade B (preuves cliniques/phénotypiques) — puis les combine dans une matrice 2D pour produire une classe finale (A à F, ou 0).
Grade A — Preuves Fonctionnelles/Moléculaires (6 niveaux)
A0 — fVUS : Données fonctionnelles insuffisantes. Type de variant inconnu. Toujours Classe 0.
A1 — NF (Fonction Normale) : Fréquence allélique >1% dans gnomAD, ou polymorphisme bénin documenté dans ClinVar, ou allèle ancestral fréquent. Toujours Classe 0.
A2 — LNF (Probablement Fonction Normale) : Fréquence allélique 0,1–1%, ou synonyme sans impact sur l'épissage, ou faible conservation dans un gène non-haploinsuffisant. Toujours Classe 0.
A3 — HFE (Effet Fonctionnel Hypothétique) : Variant rare avec prédictions in silico défavorables uniquement. Aucune étude fonctionnelle directe. Région fonctionnellement non caractérisée.
A4 — LFE (Effet Fonctionnel Probable) : Tronquant dans un gène haploinsuffisant (NMD non confirmée), faux-sens au site actif ou domaine critique, ou données fonctionnelles partielles/indirectes.
A5 — FE (Effet Fonctionnel Prouvé) : Étude fonctionnelle in vitro ou in vivo publiée démontrant un effet pathogène, NMD confirmée par RT-PCR, ou perte d'activité enzymatique démontrée.
Grade B — Preuves Cliniques/Phénotypiques (6 niveaux)
B0 — cVUS (Gène Discordant) : Gène en dehors du phénotype du patient, ou découverte fortuite sans association connue. Toujours Classe 0 ou F.
B1 — VOI (Variant d'Intérêt) : Gène dans la bonne voie métabolique, ou association non formellement établie, ou candidat potentiel avec moins de 3 familles publiées.
B2 — RF (Facteur de Risque) : Un seul allèle pathogène dans un gène AR avec phénotype compatible, ou variant dominant à faible pénétrance (<20%). Exemples : CFTR hétérozygote, variant APOE ε4.
B3 — Path↑ (Pathogène, haute pénétrance) : Variant AR biallélique confirmé (2 allèles), ou dominant bien établi avec pénétrance ≥80%. Exemples : BRCA2 tronquant, TP53 Li-Fraumeni.
B4 — Path↔ (Pathogène, pénétrance modérée) : Variant dominant avec pénétrance 20–40%, ou individu non atteint dans une famille atteinte.
B5 — Path↑↑ (Pathogène, très haute pénétrance) : Pénétrance >40% dans un contexte clinique très bien établi. Exemples : BRCA2 sein/ovaire familial, TP53 Li-Fraumeni confirmé.
Matrice de Classification ABC (Grade A × Grade B)
A0, A1, A2 → toujours Classe 0 quel que soit le Grade B.
A3 × B0 → F | A3 × B1–B2 → E | A3 × B3–B5 → D
A4 × B0–B1 → E | A4 × B2–B3 → D | A4 × B4 → C | A4 × B5 → B
A5 × B0 → E | A5 × B1 → D | A5 × B2–B3 → D/C | A5 × B4 → B | A5 × B5 → A
Classes Finales
Classe A : Pathogène — haute pénétrance. Doit être rendu au patient.
Classe B : Pathogène — pénétrance modérée. À rendre au patient.
Classe C : Pathogène — variant à rendre selon le contexte clinique.
Classe D : Candidat pathogène — à rapporter selon contexte et concordance phénotypique.
Classe E : Variant d'Intérêt (VOI) — signification incertaine, preuves insuffisantes.
Classe F : Gène discordant — variant improbable pour expliquer le phénotype de ce patient.
Classe 0 : Données fonctionnelles insuffisantes (Grade A ≤ 2) ou gène discordant (Grade B = 0).