Guide interactif de classification ACMG 2015 NGSDiag V1 — Arbre de décision

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Guide Classification ACMG 2015 (NGSDiag V1)

Fréquence

Ségrégation

Type variant

Résumé

Critères collectés

Aucun critère pour le moment

Pathogène Probablement
Pathogène Signification
incertaine Probablement
Bénin Bénin

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Classification des variants génétiques selon ACMG/AMP 2015 — Guide NGSDiag V1

Ce guide implémente les recommandations ACMG/AMP 2015 (Richards et al., Genetics in Medicine, 2015) adaptées par le réseau français NGSDiag (V1). Les variants sont classifiés en 5 catégories : Pathogène (P), Probablement Pathogène (LP), Variant de Signification Incertaine (VUS), Probablement Bénin (LB), Bénin (B), par combinaison de critères d'évidence pondérés.

Critère Très Fort Pathogène

PVS1 — Variant perte de fonction (non-sens, décalage du cadre de lecture, site d'épissage canonique ±1,2, codon d'initiation, délétion exonique) dans un gène où la perte de fonction est un mécanisme pathogène connu. La NMD doit être prédite et l'exon constitutif.

Critères Forts Pathogènes

PS1 — Même changement d'acide aminé qu'un variant faux-sens pathogène établi (confirmé dans ClinVar ou la littérature).

PS2 — Variant de novo confirmé (parenté biologique confirmée par tests génétiques) chez un patient avec la maladie sans antécédents familiaux.

PS3 — Études fonctionnelles in vitro ou in vivo bien établies montrant un effet délétère sur le gène ou son produit.

PS4 — Prévalence du variant significativement plus élevée chez les sujets atteints que chez les témoins (OR > 3 en étude cas-témoins formelle).

Critères Modérés Pathogènes

PM1 — Situé dans un hotspot mutationnel ou un domaine fonctionnel bien établi (site actif, domaine de liaison) sans variation bénigne connue.

PM2 — Absent des bases de données de témoins ou à fréquence extrêmement basse dans gnomAD et autres grandes bases de données populationnelles.

PM3 — Pour les maladies récessives : détecté en trans avec un variant pathogène (phase confirmée par analyse parentale).

PM4 — Modification de la longueur de la protéine par délétion/insertion en phase ou variant stop-loss pouvant affecter la fonction protéique.

PM5 — Nouveau changement faux-sens à une position où un faux-sens pathogène différent a déjà été rapporté.

PM6 — Variant présumé de novo sans confirmation de la parenté (cliniquement de novo, pénétrance complète attendue).

Critères Faibles Pathogènes

PP1 — Co-ségrégation avec la maladie chez plusieurs membres atteints d'une famille (LOD ≥ 1).

PP2 — Variant faux-sens dans un gène où les faux-sens sont une cause fréquente de maladie ET la variation faux-sens bénigne est rare.

PP3 — Plusieurs prédictions in silico concordantes vers un effet délétère (SIFT, PolyPhen-2, REVEL, CADD, AlphaMissense). Ne pas combiner avec PVS1.

PP4 — Phénotype du patient ou antécédents familiaux très spécifiques d'une maladie à étiologie génétique unique.

PP5 — Source réputée ayant récemment classifié le variant comme pathogène (à utiliser avec précaution).

Critère Bénin Autonome

BA1 — Fréquence allélique >5% dans les grandes bases de données populationnelles (gnomAD). Seul suffisant pour une classification Bénin.

Critères Forts Bénins

BS1 — Fréquence allélique trop élevée pour être compatible avec la prévalence de la maladie.

BS2 — Observé chez un adulte sain à la zygosité attendue pour une maladie à pénétrance complète.

BS3 — Études fonctionnelles in vitro ou in vivo bien établies ne montrant aucun effet délétère.

BS4 — Défaut de co-ségrégation chez des membres atteints d'une famille (variant absent chez plusieurs parents atteints).

Critères Faibles Bénins

BP1 — Variant faux-sens dans un gène où seuls les variants tronquants (perte de fonction) causent la maladie.

BP2 — Observé en trans avec un variant pathogène pour une maladie dominante à pénétrance complète, ou en cis avec un variant pathogène établi.

BP3 — Délétions/insertions en phase dans une région répétitive sans fonction connue.

BP4 — Prédictions in silico concordantes vers un effet bénin (SIFT toléré, PolyPhen bénin, REVEL bas). Incompatible avec PP3.

BP5 — Variant trouvé chez un patient avec une autre base moléculaire de maladie déjà identifiée.

BP6 — Source réputée ayant récemment classifié le variant comme bénin (à utiliser avec précaution).

BP7 — Variant synonyme pour lequel les algorithmes de prédiction d'épissage ne prédisent aucun impact et le nucléotide n'est pas conservé.

Règles de combinaison

Bénin : 1 BA1 | 2 BS

Probablement Bénin : 1 BS + 1 BP | 2 BP

VUS : aucune combinaison ci-dessus n'est atteinte, ou preuves contradictoires.

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