Guide Classification NGSDiag V2 — Critères ACMG/AMP mis à jour
NGSDiag V2 est une adaptation française des recommandations ACMG/AMP 2015 intégrant les recommandations du groupe de travail ClinGen SVI (Sequence Variant Interpretation). Principales évolutions : modulation des niveaux de preuve pour certains critères, suppression de PP5 et BP6, renommage de PP1 en P1 et PP4 en P4, PM2 maintenu au niveau modéré.
PVS1 — Perte de Fonction (modulé)
PVS1 (Très Fort) : Variant tronquant, NMD prédite, exon constitutif, perte de fonction est le mécanisme établi.
PVS1_fort (poids effectif = Fort) : Pas de NMD prédite mais perte de >10% de la protéine ou domaine critique.
PVS1_moyen (poids effectif = Modéré) : Perte de fonction avec impact NMD incertain, perte de <10% de la protéine.
PVS1_faible (poids effectif = Faible) : Exon alternatif très mineur ou variant proche du codon stop avec impact NMD minimal prédit.
PS2 — De novo (modulé)
PS2_tfort (poids effectif = PVS) : De novo confirmé + phénotype très spécifique de la maladie associée au gène.
PS2 (Fort) : De novo confirmé, parenté biologique confirmée par test génétique.
PS4 — Prévalence chez les sujets atteints (modulé)
PS4 (Fort) : OR > 3 dans une étude cas-témoins formelle.
PS4_moyen (poids effectif = Modéré) : Plusieurs patients indépendants, sans calcul d'OR formel.
PS4_faible (poids effectif = Faible) : 1–2 patients rapportés, sans étude formelle.
PM3 — En trans avec un variant pathogène (modulé)
PM3_fort (poids effectif = Fort) : Trans confirmé dans plusieurs cas index indépendants (maladie récessive).
PM3 (Modéré) : Trans confirmé chez un seul patient, phase confirmée biologiquement.
PM3_faible (poids effectif = Faible) : Trans probable, phase non confirmée biologiquement.
PM6 — De novo présumé (modulé)
PM6 (Modéré) : De novo clinique, parenté biologique non confirmée, pénétrance complète attendue.
PM6_faible (poids effectif = Faible) : De novo présumé + pénétrance incomplète ou phénotype non spécifique.
P1 / PP1 — Co-ségrégation (modulé, renommé depuis PP1)
P1_fort (poids effectif = Fort) : LOD ≥ 3 ou ≥ 5 membres atteints testés porteurs du variant.
P1_moyen (poids effectif = Modéré) : LOD ≥ 2 ou ≥ 4 membres atteints.
P1 / PP1 (Faible) : LOD ≥ 1 ou ≥ 3 membres atteints.
P4 / PP4 — Spécificité phénotypique (modulé, renommé depuis PP4)
P4_moyen (poids effectif = Modéré) : Données biologiques indirectes compatibles avec la maladie du gène (dosage enzymatique réduit, protéine absente en Western Blot ou IHC).
P4 / PP4 (Faible) : Phénotype clinique ou antécédents familiaux très spécifiques de la maladie associée au gène.
Critères incompatibles (ne jamais combiner)
PVS1 + PP3 (redondant) | PVS1 + BP1 (mécanismes mutuellement exclusifs) | PP3 + BP4 (contradictoire) | PS3 + BS3 | PM2 + BA1 | PM2 + BS1 | P1 + BS4 | PP2 + BP1 | Plusieurs niveaux de modulation du même critère.